يمكن للعديد من الخلايا السرطانية أن تنقسم إلى أجل غير مسمى من خلال النقر على "مفتاح الخلود" ، وهي خدعة لا يمكن لمعظم أنواع الخلايا الأخرى أن تؤديها. الآن ، اكتشف الباحثون طريقة لتقصير هذا التبديل ، والذي قد يبطئ أو يوقف انتشار أكثر من 50 نوعًا من السرطان ، بما في ذلك نوع سرطان الدماغ الذي توفي السناتور جون ماكين عنه الشهر الماضي.
في الدراسة الجديدة ، فحص الباحثون خلايا سرطان الدماغ الورم الأرومي الدبقي التي تمت إزالتها من مرضى السرطان ، ووجدوا أن جزءًا صغيرًا من بروتين شائع يسمى GABP كان المفتاح في تمكين الخلايا السرطانية من تنشيط ما يسمى بمفتاح الخلود. عندما أزال الباحثون هذا الجزء من البروتين ، فإن الخلايا السرطانية - في أطباق المختبر وعند زرعها في الفئران - أوقفت تكاثرها الشره وتصرفت مثل الخلايا البشرية.
قال الباحثون ، بقيادة جوزيف كوستيلو ، أستاذ جراحة الأعصاب وخبير الأورام العصبية في جامعة كاليفورنيا ، سان فرانسيسكو ، إنهم يأملون في تطوير دواء يمكن أن يثبط هذا الجزء الصغير من GABP ، مما يحرم الخلايا السرطانية من مفتاحها إلى التبديل مع تجنب إيذاء الخلايا الأخرى. (كشف كوستيلو في الدراسة أنه ومؤلف مشارك لهما مؤسسا شركة Telo Therapeutics ، التي تشترك مع شركة الأدوية GlaxoSmithKline في البحث عن الجزيئات الصغيرة التي يمكن أن تكون كأدوية.)
نُشرت النتائج اليوم (10 سبتمبر) في مجلة Cancer Cell.
تقسيم غير محدد
إن توقيع الخلايا السرطانية هو قدرتها على الانقسام دون رادع. يمكن لجميع الخلايا الأخرى تقريبًا تقسيم عدد محدد من المرات قبل أن تموت. الاستثناءات الرئيسية هي الخلايا الجذعية ، والتي يمكن أن تنقسم طوال حياة الكائن الحي لتجديد جميع تلك الخلايا الأخرى التي تموت ، مثل الدم وخلايا الجلد.
يتم تعيين فترات الحياة الخلوية بواسطة هياكل تسمى التيلوميرات ، والتي تغطي نهايات الكروموسومات ، والتي تخدم مثل aglets على رباط الحذاء. مع كل انقسام خلوي ، تصبح التيلوميرات أقصر قليلاً ، حتى تصبح أقصر من أن تحمي سلامة الكروموسومات. وذلك عندما يتوقف انقسام الخلية.
تهرب الخلايا الجذعية من هذه الوفيات باستخدام الإنزيم تيلوميراز ، وهو إنزيم يعيد بناء التيلومير. بطريقة غير مباشرة ، تفعل العديد من الخلايا السرطانية نفس الشيء تقريبًا ، من خلال استغلال الطفرات في جين يسمى TERT ، اختصارًا لـ Transomerase العكسي. يمكن للخلايا السرطانية التي يمكنها تشغيل هذا الجين ، مثل الخلايا الجذعية ، أن تنقسم إلى أجل غير مسمى.
لقد فهم العلماء استخدام السرطان لمفتاح الخلود لسنوات. وجدت الأبحاث السابقة أن أكثر من 90 في المائة من الأورام لديها طفرات تمكن النمو من تشغيل تعبير TERT وإنتاج تيلوميراز. لكن أدوية السرطان التي تمنع التيلوميراز ببساطة أثبتت أنها سامة للغاية بالنسبة للمرضى ، لأن الأدوية تختنق الخلايا الجذعية أيضًا ، مما يحد من قدرة المريض على إنتاج خلايا دم جديدة وخلايا حيوية أخرى.
بالتركيز على ورم أرومي دبقي ، وهو أكثر أشكال سرطان الدماغ عدوانية ، اكتشفت مجموعة كوستيلو طريقة لتقييد الوصول إلى مفتاح الخلود فقط للخلايا السرطانية ، وتجنب الخلايا الجذعية. على وجه التحديد ، وجد الباحثون أن الخلايا السرطانية كانت تستخدم جزءًا من بروتين GABP ، يسمى GABPbeta1L ، لتنشيط التبديل.
يتم استخدام بروتين GABP من قبل العديد من أنواع الخلايا لأداء العديد من المهام ، لذلك فإن تثبيط هذا البروتين تمامًا سيكون له تأثيرات ضارة في جميع أنحاء الجسم. وبدلاً من ذلك ، جرب الباحثون إزالة عنصر GABPbeta1L فقط ، باستخدام أداة تحرير الجينات CRISPR للقيام بذلك.
وعملت. بروتين GABP الذي يفتقر إلى beta1L له تأثير ضار على الخلايا السرطانية ولكن ليس له تأثير على الخلايا الأخرى ، وفقًا للتجارب التي قام بها الباحثون في أطباق المختبر وفي الفئران.
وقال كوستيلو في بيان صحفي "تشير هذه النتائج إلى أن الوحدة الفرعية beta1L هي هدف دوائي جديد واعد للورم الأرومي الدبقي العدواني وربما العديد من السرطانات الأخرى التي بها طفرات محفزة لترت".
الهدف ورم أرومي دبقي؟
توفي ماكين ونجل نائب الرئيس السابق جو بايدن بو بايدن من ورم أرومي دبقي. على الرغم من أنه ليس من المعروف علنًا ما إذا كان شكل ورم أرومي دبقي لديهم طفرات مروج TERT ، أخبر كوستيلو Live Science أنه من المحتمل ، بالنظر إلى أن ما يقدر بـ 83 بالمائة من الأورام الأرومية الدبقية لديها مثل هذه الطفرات.
قال الدكتور جون لاتيرا ، الرئيس المشارك لبرنامج سرطان الدماغ في مركز السرطان الشامل لجون هوبكنز سيدني كيميل في بالتيمور ، والذي لم يكن جزءًا من هذا البحث ، إن النتائج "ذات أهمية محتملة عالية نظرًا للدور المعروف لـ TERT في القيادة خلود الخلايا السرطانية والأورام الخبيثة.
قال Laterra لـ Live Science: "توفر النتائج حجة مقنعة للعمل المستقبلي الموجه لتحديد ذلك الذي يمنع GABPbeta1L أو المنظمين الآخرين" لقدرة GAPB على تنشيط مفتاح الخلود.
وأضاف أنه سيكون من المهم تكرار هذه التجربة في نماذج الأورام الأخرى ، ويفضل أن تكون مشتقة مباشرة من عينات المرضى. وقال لاتيرا أيضًا ، على الرغم من أن الخلايا السرطانية التي تعاني من نقص في GABPbeta1L قد نمت بشكل أقل حدة بعد الزرع في الفئران ، إلا أن المزيد من العمل في الفئران ضروري. وقال إن الباحثين بحاجة إلى تصميم تجربة لتحديد ما إذا كان من الممكن إيقاف السرطان الذي تطور بالفعل في الفئران عن طريق منع أو إزالة GABPbeta1L.
قال كوستيلو إن مجموعته والمتعاونين الآخرين سيتبعون نهجين بالتوازي: إنشاء دواء جزيء صغير يستهدف GABPbeta1L وتطوير علاج قائم على CRISPR يمكنه تغيير الجينات البشرية حتى لا ينتجوا GABPbeta1L. تم إجراء نهج كريسبر لخلايا سرطان الدماغ البشري المزروعة في الفئران في هذه التجربة. يعمل الباحثون مع GSK على المشروع السابق. وقال كوستيلو لـ Live Science إن كلا النهجين تجريبيان للغاية وسيستغرق تطويرهما عدة سنوات.
